VIRAMUNE

La mayoría de los datos de interacciones se presentan como cambios porcentuales (media geométrica) con un intervalo de predicción del 95% (IP 95%).Inhibidores nucleósidos/nucleótidos de la transcriptasa inversa (INTIs):  Zidovudina, didanosina y zalcitabina: No se requieren ajustes de dosis cuando VIRAMUNE se toma en asociación con zidovudina, didanosina o zalcitabina. Al analizar los datos de zidovudina de un estudio (n = 11), en el cual pacientes infectados por VIH-1 recibieron 400 mg diarios de VIRAMUNE en combinación con 100-200 mg tres veces al día de zidovudina, la nevirapina produjo una disminución media del 24% del AUC de zidovudina (IP 95%: -69%, +83%) y una disminución media del 26% de la Cmax de zidovudina (IP 95%: -84%, +254%). No se conoce actualmente la relevancia clínica de la disminución de los niveles plasmáticos de zidovudina. Los datos pareados sugieren que la zidovudina careció de efecto sobre la farmacocinética de la nevirapina. En un estudio cruzado, la nevirapina careció de efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética en estado de equilibrio de la didanosina (n = 18) o la zalcitabina (n = 6).Estavudina y lamivudina: Los resultados de un estudio de 28 días en pacientes infectados por VIH (n = 22), a los que se administró VIRAMUNE, nelfinavir (750 mg tres veces al día) y estavudina (30-40 mg dos veces al día), no mostraron cambios clínicamente relevantes en el AUC ni en la Cmax de la estavudina. Por otra parte, un estudio farmacocinético realizado en una población de 90 pacientes, a la que se administró lamivudina con VIRAMUNE o placebo, no reveló cambios en el aclaramiento aparente ni en el volumen de distribución de la lamivudina, lo que sugiere que la nevirapina no ejerce efecto de inducción sobre el aclaramiento de la lamivudina.Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (INNTIs):  Efavirenz: Nevirapina administrada conjuntamente con efavirenz mostró una fuerte actividad antagonista anti-VIH-1 in vitro (ver sección Propiedades farmacodinámicas).Los datos farmacocinéticos (n = 17) disponibles sobre la administración conjunta de nevirapina y efavirenz son escasos. No se ha revelado ninguna interacción farmacocinética importante, solamente se observó una escasa disminución de la exposición de efavirenz. Sin embargo, esta administración conjunta no se recomienda, ya que la administración conjunta de efavirenz y nevirapine podría conducir a un mayor riesgo de efectos secundarios. Además, esta administración conjunta no mejora la eficacia de ningún análogo no nucleósido sólo.Inhibidores de la proteasa (IPs):  La nevirapina es un inductor de leve a moderado del enzima hepático CYP3A; por lo tanto, es posible que la administración conjunta con inhibidores de la proteasa (también metabolizados por CYP3A) produzca una modificación de las concentraciones plasmáticas de cada uno de ellos.Saquinavir: Los escasos datos disponibles sobre saquinavir en cápsulas de gelatina blanda potenciado con ritonavir no sugieren ninguna interacción clínicamente relevante entre saquinavir potenciado con ritonavir y nevirapina.Indinavir: Los resultados de un ensayo clínico (n = 19) con pacientes infectados por VIH, a los cuales se administró VIRAMUNE e indinavir (800 mg cada 8 h), indicaron que su administración conjunta conduce a una disminución media del 31% del AUC de indinavir (IP 95% : -64%, +30%), una disminución media del 15% de la Cmax (IP 95%: -53%, +55%) y una disminución media del 44% de la Cmin (IP 95%: -77%, +39%). No se hallaron cambios clínicamente relevantes en los niveles plasmáticos de nevirapina. No se ha llegado a conclusiones clínicas definitivas, respecto al impacto potencial de la administración simultánea de nevirapina e indinavir. Debe considerarse un aumento de la dosis de indinavir a 1000 mg cada 8 horas si el indinavir se administra junto con nevirapina, 200 mg dos veces al día; sin embargo, actualmente no se dispone de datos que permitan afirmar que la actividad antiviral a corto o a largo plazo de 1000 mg de indinavir cada 8 horas con 200 mg de nevirapina dos veces al día, diferirá de la de 800 mg de indinavir cada 8 horas con 200 mg de nevirapina dos veces al día.Ritonavir: Los resultados de un ensayo clínico (n = 18) en pacientes infectados por VIH, a los cuales se había administrado VIRAMUNE y ritonavir (600 mg dos veces al día), indicaron que su administración conjunta no da lugar a cambios clínicamente relevantes en los niveles plasmáticos de ritonavir o nevirapina.Nelfinavir: Los resultados de un estudio de 28 días en pacientes infectados por VIH (n = 23) a los cuales se administró VIRAMUNE, estavudina (30-40 mg dos veces al día) y nelfinavir (750 mg tres veces al día), mostraron que no se produjeron cambios clínicamente relevantes en los parámetros farmacocinéticos de nelfinavir tras la adición de nevirapina. En comparación con los controles históricos, los niveles de nevirapina se mostraron inalterados. El principal metabolito de nelfinavir (AG1402) disminuyó cuando se administró con nevirapina. El efecto global de nevirapina en la exposición total de nelfinavir y el metabolito AG1402, fue una disminución media del AUC en un 20% (IP 95%: -72%, +128%), una disminución media del 12% de la Cmax (IP 95%: -61%, +100%) y una disminución media del 35% de la Cmin (IP 95%: -90%, +316%).Tipranavir: No se ha realizado un ensayo específico de interacciones fármaco-fármaco entre tipranavir y bajas dosis de ritonavir (500/200 mg dos veces al día) con nevirapina. Sin embargo, los limitados datos disponibles de un ensayo de fase IIa en pacientes infectados por VIH sugieren que no es de esperar una interacción significativa entre nevirapina y tipranavir coadministrados con bajas dosis de ritonavir. Además un ensayo con tipranavir y dosis bajas de ritonavir y otro INNTI (efavirenz) no mostró ninguna interacción clínicamente relevante (ver arriba). Por lo tanto, no es necesario realizar ajustes de dosis.Lopinavir/ritonavir: En pacientes adultos VIH positivos, se ha notificado que la nevirapina utilizada en combinación con lopinavir/ritonavir 400/100 mg (3 cápsulas) dos veces al día, produjo un descenso del 27% en el AUC del lopinavir en comparación con los datos históricos. Aunque no se ha establecido totalmente la relevancia clínica de esta observación, se recomienda un aumento de la dosis de lopinavir/ritonavir hasta 533/133 mg (4 cápsulas) dos veces al día con alimentos, en combinación con nevirapina.Los resultados de un estudio farmacocinético en pacientes pediátricos fueron coherentes con los hallazgos en adultos. En la administración simultánea con nevirapina, el AUC del lopinavir descendió en un 22% (relación AUC 0,78: 0,56-1,09) y la Cmin de lopinavir en un 55% (relación Cmin 0,45: 0,25-0,82). En niños debe considerarse un aumento de la dosis de lopinavir/ritonavir hasta 300/75 mg/m2 cuando se utiliza en combinación con nevirapina, particularmente en pacientes en los que se sospecha una reducción de la sensibilidad a lopinavir/ritonavir.No se observó aumento de los problemas de seguridad al administrar VIRAMUNE simultáneamente con cualquiera de estos inhibidores de la proteasa.Otros medicamentos: Hypericum perforatum: Los niveles séricos de nevirapina pueden reducirse por la utilización concomitante de preparaciones a base de plantas medicinales que contengan Hipérico (Hypericum perforatum). Esto es debido a la inducción de enzimas del metabolismo del fármaco y/o proteínas de transporte producida por el Hipérico. Por lo tanto, las preparaciones a base de plantas medicinales que contengan Hipérico no deben asociarse con VIRAMUNE. Si el paciente ya está tomando Hipérico, deben comprobarse los niveles de nevirapina y si es posible la carga viral e interrumpir la administración de Hipérico. Los niveles de nevirapina pueden aumentar al interrumpir la administración de Hipérico. Puede ser necesario un ajuste de la dosis de VIRAMUNE. El efecto inductor puede continuar durante al menos 2 semanas después de la interrupción del tratamiento con Hipérico.Ketoconazol: La administración conjunta de ketoconazol (400 mg cada día) tras la inducción completa de nevirapina, produjo la disminución de la exposición a ketoconazol en estado estacionario. El AUC de ketoconazol disminuyó una media de un 72% (IP 95%: -95%, +101%) y la Cmax disminuyó una media de un 44% (IP 95%: -86%, +158%). En el mismo estudio (n = 21), la administración de ketoconazol produjo un aumento del 15-28% de los niveles plasmáticos de nevirapina en comparación con los controles históricos. El ketoconazol y VIRAMUNE no deben administrarse simultáneamente. No puede excluirse una disminución similar de las concentraciones de itraconazol.Fluconazol: La administración simultánea de fluconazol y VIRAMUNE dio como resultado un aumento de la exposición a la nevirapina de aproximadamente el 100%, en comparación con los datos históricos en los que VIRAMUNE se administró solo. Debido al riesgo de una exposición aumentada a la nevirapina, debe procederse con precaución si los medicamentos se administran simultáneamente y los pacientes deben ser estrechamente controlados. No hubo efectos clínicamente relevantes de la nevirapina sobre el fluconazol.Warfarina: La interacción entre la nevirapina y el agente antitrombótico warfarina es compleja, con la posibilidad de producirse tanto aumentos como descensos en el tiempo de coagulación cuando se usan simultáneamente. El efecto neto de la interacción puede variar durante las primeras semanas de administración simultánea o tras la interrupción de VIRAMUNE, y por lo tanto, debe garantizarse una monitorización estrecha del nivel de anticoagulación.Rifabutina/rifampicina: Un estudio abierto (n = 14) para determinar los efectos de la nevirapina sobre la farmacocinética en estado estacionario de la rifampicina, no reveló cambios significativos en la Cmax ni en el AUC de la rifampicina. Por el contrario, la rifampicina produjo una disminución significativa del AUC (-58%), Cmax (- 50%) y Cmin (- 68%) de la nevirapina, en comparación con los datos históricos.Los datos farmacocinéticos disponibles sugieren que no está recomendado el uso concomitante de rifampicina y VIRAMUNE. Por lo tanto, estos medicamentos no deben utilizarse en combinación. Los médicos que necesiten tratar pacientes co-infectados con tuberculosis y que utilicen un régimen que contenga VIRAMUNE, pueden considerar la utilización de rifabutina en su lugar. La rifabutina y VIRAMUNE pueden administrarse conjuntamente sin ajustes de dosis (ver más abajo). Alternativamente los médicos pueden considerar el cambio a una asociación triple de análogos nucleósidos durante un periodo variable de tiempo, dependiendo del régimen de tratamiento de la tuberculosis (ver sección Contraindicaciones).En un estudio farmacocinético (n = 19) la administración conjunta de rifabutina tras la inducción completa con VIRAMUNE dió lugar a un aumento medio del 17% del AUC en el estado estacionario (IP 95%: -53%, +191%) y un aumento del 28% en la Cmax media (IP 95%: -44%, +195%) de rifabutina. Se produjo también un aumento del AUC medio del metabolito 25-O-desacetil rifabutina en un 24% (IP 95%: -83%, +787%) y un aumento de la Cmax media en un 29% (IP 95%: -67%, +400%). Debido a la gran variabilidad interindividual algunos pacientes pueden experimentar grandes aumentos de la exposición a rifabutina y pueden tener un riesgo mayor de toxicidad por rifabutina. Por lo tanto, deberá tenerse precaución en la administración conjunta. Se notificó un aumento clínicamente no relevante del aclaramiento aparente de nevirapina (en un 9%) en comparación con datos farmacocinéticos históricos.Metadona: En presencia de nevirapina, se observó un aumento de tres veces del aclaramiento de metadona oral. El AUC medio y la Cmax media de metadona, corregidos por el cambio en la dosis de metadona administrada, disminuyen en un 65% (IP 95%: -82%, -32%) y en un 50% (IP 95%: -67%, ­25%), respectivamente. Se ha descrito síndrome de abstinencia a los narcóticos en pacientes tratados con VIRAMUNE y metadona simultáneamente. Los pacientes tratados con metadona, que inicien una terapia con VIRAMUNE, deben ser monitorizados en relación a la aparición de síndrome de abstinencia y debe ajustarse la dosis de metadona adecuadamente.Anticonceptivos: Se administraron 200 mg de nevirapina dos veces al día conjuntamente con una dosis única de un anticonceptivo oral que contenía 0,035 mg de etinil-estradiol (EE) y 1,0 mg de noretindrona (NET). Tras 28 días de exposición (inducción completa), nevirapina disminuyó el AUC medio de EE en un 20% (IP 95%: -57%, +52%). Nevirapina también disminuyó el AUC medio de NET en un 19% (IP 95%: -50%, +30%) y la Cmax en un 16% (IP 95%: -49%, +37%). No se han establecido las dosis adecuadas de anticonceptivos hormonales (orales u otras formas de admnistración) con respecto a la seguridad y la eficacia, a excepción del acetato de medroxiprogesterona de depósito (MPA depot) en combinación con nevirapina (ver también sección Advertencias y precauciones especiales de empleo).MPA depot: En un ensayo de grupos paralelos en mujeres infectadas por el virus VIH de 12 semanas de duración, en el que se compararon los efectos farmacocinéticos y farmacodinámicos en estado estacionario de MPA depot sólo (n =16 ) con los de MPA depot añadido a un grupo con una pauta de dosificación estable de nevirapina (n= 16), se observó que los parámetros AUC, Cmax, Cmin y la semivida de MPA depot no se modificaron debido a la presencia de nevirapina. La administración conjunta con nevirapina no modificó los efectos inhibitorios de la ovulación de MPA depot. Los parámetros farmacocinéticos de nevirapina AUC y Cmax aumentaron en un 20% en presencia de MPA depot. Este cambio, aunque estadísticamente sea significativo, no es relevante clínicamente.Claritromicina: Los resultados de un estudio de interacción de nevirapina-claritromicina (n = 15), mostraron una disminución del AUC medio de claritromicina en un 31% (IP 95%: -57%, +9%) y de la Cmin media en un 56% (IP 95%: -92%, +126%); el metabolito activo de claritromicina, 14-OH claritromicina, sufrió un aumento del AUC medio en un 42% (IP 95%: -41%, +242%) y de la Cmax media en un 47% (IP 95%: -39%, +255%). Hubo aumentos de la Cmin de nevirapina en un 28%, de AUC en un 26% y de la Cmax en un 24%, en comparación con resultados históricos. Estos resultados sugieren que no se requieren ajustes de la dosis ni para claritromicina ni para VIRAMUNE cuando los dos fármacos se administran conjuntamente. Se recomienda no obstante, una estricta monitorización de las anomalías hepáticas. Sin embargo, debería considerarse una terapia alternativa a la claritromicina cuando se trate un paciente de Mycobacterium avium-intracellulare complex, ya que en este caso el metabolito activo no es efectivo.Cimetidina: La monitorización de las concentraciones plasmáticas valle de nevirapina, en pacientes que recibían un tratamiento con VIRAMUNE a largo plazo, reveló que las concentraciones valle de nevirapina estaban elevadas en pacientes que recibían cimetidina (+ 7%, n = 13).Otros medicamentos metabolizados por CYP3A y CYP2B6: La nevirapina es un inductor de l CYP3A y potencialmente del CYP2B6, produciendo una inducción máxima al cabo de 2-4 semanas de iniciar la terapia a dosis múltiples. Estos compuestos pueden experimentar la disminución de sus concentraciones plasmáticas cuando se administran simultáneamente con VIRAMUNE. Por lo tanto, se recomienda una monitorización cuidadosa de la eficacia terapéutica de los medicamentos metabolizados por P450 cuando se administren en asociación con VIRAMUNE.Los alimentos, los antiácidos o los medicamentos formulados con un agente tamponador alcalino no influyen en la absorción de la nevirapina.Otra información Metabolitos: Los estudios en microsomas hepáticos humanos indicaron que la formación de metabolitos hidroxilados de nevirapina no se vio afectada por la presencia de dapsona, rifabutina, rifampicina y trimetoprim/sulfametoxazol. El ketoconazol y la eritromicina inhibieron significativamente la formación de metabolitos hidroxilados de nevirapina.

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