VADITON datos clinicos

VADITON - Datos Clínicos

Toxicidad agudaLa fluvastatina tiene una DL50 de > 2 g/kg en ratones y de > 0,7 g/kg en ratas. Presentó un bajo nivel de toxicidad en todas las especies estudiadas y los signos de posible toxicidad a nivel del SNC observados en los estudios agudos, no fueron confirmados tras dosis repetidas.Toxicidad crónicaLa seguridad de fluvastatina fue ampliamente estudiada en ratones, ratas, hámsters, perros y monos, observándose un cierto número de cambios que son característicos de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Fueron los siguientes: hiperplasia e hiperqueratosis en la región no glandular del antro cardial de los roedores, miopatías en roedores, cataratas en perros, ligeros cambios hepáticos en la mayoría de especies, que en hámsters, perros y monos estuvieron acompañados de cambios en la vesícula biliar; en ratas, de un aumento del peso de la tiroides; y en hámsters de una degeneración testicular. En los estudios realizados en perros con fluvastatina, no se observaron cambios vasculares o degenerativos a nivel del SNC.CarcinogenicidadSe observaron papilomas de células escamosas en el antro cardial de las ratas con niveles plasmáticos de fluvastatina aprox 9, 13 y 26 (ó 35) veces superiores a los del hombre tras una dosis oral de 40 mg y un tumor en 1 rata que recibió 24 mg/kg/día. Estos hallazgos se interpretaron como debidos a la hiperplasia persistente causada por el contacto directo con fluvastatina más que como un efecto sistémico (genotóxico).La incidencia de carcinomas y adenomas de las células foliculares de la tiroides se observó aumentada en ratas macho tratadas durante un año con 18 mg/kg/día y durante un año más con 24 mg/kg/día. Esto es compatible con los hallazgos específicos de las especies para otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa. No se han observado carcinomas ni adenomas hepáticos con fluvastatina.En un estudio de carcinogenicidad se administró a ratones 0,3, 15 y 30 mg/kg/día de fluvastatina, dosis que producen niveles plasmáticos 0,2, 10 y 30 veces los alcanzados en el hombre con una dosis oral de 40 mg. En este estudio al igual que en el efectuado en ratas, se observa un incremento estadísticamente significativo de la incidencia de papilomas de células escamosas del antro cardial a la dosis de 30 mg/kg/día en machos y hembras, y en hembras también a la dosis de 15 mg/kg/día.MutagenicidadLa fluvastatina fue ampliamente estudiada en cuanto a su mutagenicidad, tanto in vivo como in vitro y en presencia o ausencia de activación metabólica. No se observó potencial mutagénico en ninguno de los sistemas estudiados, que fueron los siguientes: el test de Ames empleando cepas mutadas de Salmonella typhimurium o Escherichia coli, el test de transformación maligna en células BALB/3T3, síntesis de ADN no programada en hepatocitos primarios de ratas, el test de aberración cromosómica en células V79 y los tests HGPRT en células V79 de hámsters chinos, y el test del micronúcleo en ratas y ratones.Toxicidad sobre la reproducciónSe realizaron estudios en ratas hembras con dosis de 0,6, 2 y 6 mg/kg/día. Con estas dosis no se observaron efectos adversos sobre la fertilidad o la reproducción. Los estudios de teratogenicidad en ratas y conejos revelaron toxicidad maternal a dosis altas, pero no hubo evidencia de potencial embriotóxico o teratogénico. Un estudio en ratas hembras que recibieron fluvastatina en el tercer trimestre del embarazo mostró una mayor incidencia de la mortalidad peripartal así como de muertes fetales y neonatales a dosis de 12 y 24 mg/kg/día. No se observaron efectos sobre las madres o fetos en el grupo de dosis bajas (2 mg/kg/día).Un segundo estudio a dosis de 2, 6, 12 y 24 mg/kg/día confirmó los resultados del primer estudio. Se realizó un estudio modificado peri- y postnatal a dosis de 12 ó 24 mg/kg/día con o sin la presencia de suplemento concomitante con ácido mevalónico, un derivado del HMG-CoA que es esencial en la biosíntesis del colesterol. La administración concomitante del ácido mevalónico previno completamente la mortalidad maternal y neonatal. Por consiguiente, la letalidad maternal y neonatal observada con fluvastatina refleja su exagerado efecto farmacológico durante el embarazo.

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